I meccanismi coinvolti nel controllo energetico sono stati selezionati dalla disponibilità energetica e dalla tipologia alimentare durante le fasi evolutive. La scoperta della leptina e dei sistemi peptidergici ad essa correlati, ha aumentato negli ultimi dieci anni le nostre conoscenze sul controllo dell’assunzione di cibo, su cui l’ipotalamo gioca un ruolo cruciale tramite la regolazione dei segnali centrali e periferici che definiscono le necessità energetiche. L’insulina e la leptina che si correlano all’entità dei depositi di grasso, controllano il sistema con un meccanismo a lungo termine, mentre gli ormoni intestinali hanno un effetto a breve termine di tipo sia stimolatorio, tramite la ghrelina, sia inibitorio, tramite PYY e l’oxintomodulina. Inoltre, il sistema nervoso centrale controlla l’omeostasi energetica attraverso la produzione delle monoamine ed del sistema endocannabinoide. Questa breve rassegna illustra la rete di segnali ormonali e neuronali che contribuiscono al controllo energetico.
L’obesità è una malattia cronica complessa dovuta a fattori genetici, ambientali ed individuali con conseguente alterazione del bilancio energetico ed accumulo eccessivo di tessuto adiposo nell’organismo. Attualmente, la sua incidenza sta aumentando in tutto il mondo con ritmo vertiginoso ed in molti paesi industrializzati colpisce fino ad un terzo della popolazione adulta. Si può pertanto affermare
che l’obesità rappresenta l’epidemia del terzo millennio e la più comune patologia cronica del mondo occidentale (1).
L’evoluzione del genere umano ha portato ad una progressiva riduzione dell’attività fisica nel passaggio dal prototipo cacciatore-raccoglitore all’agricoltore (10.000 anni fa) fino all’avvento dell’era tecnologica industriale da una parte e al continuo miglioramento dell’apporto nutrizionale sia in senso qualitativo che quantitativo, dall’altra (2). A seguito di carestie e periodiche riduzioni dell’apporto alimentare si è andato, quindi, selezionando un gruppo di geni (geni risparmiatori) che tendono a risparmiare energia per sopperire alle esigenze quotidiane di sopravvivenza (3).
Infine, dato che l’organismo umano difende le proprie riserve di grassi, ad ogni riduzione (volontaria
e non) di queste a seguito di decrementi dell’introito energetico segue il ripristino dei livelli di
deposito di grassi precedentemente raggiunti e l’apporto energetico ritorna normale (4).
Meccanismi centrali deputati al controllo energetico: L’IPOTALAMO ED I NEURONI DI 1°E 2° ORDINE
La scoperta della leptina ha radicalmente cambiato le conoscenze in tema di controllo dell’assunzione
del cibo e del dispendio energetico. L’ormone è prodotto dal tessuto adiposo (leptos in greco significa magro) e la concentrazione ematica è di rettamente proporzionale alla massa grassa del singolo individuo. In sinergia con la leptina agisce l’insulina, il primo ormone storicamente coinvolto
nel controllo dell’appetito. La secrezione di entrambi gli ormoni, che hanno un’azione anoressigena,
è rapidamente stimolata dai livelli glicemici, segnalati rispettivamente nelle cellule adipose
e nelle cellule pancreatiche. In sintesi: l’insulina regola principalmente l’omeostasi glucidica e l’insulino resistenza periferica può determinare i noti fenomeni conseguenti alla cosiddetta glucotossicità (5),
mentre la leptina regola l’omeostasi lipidica e gli stati di relativa leptino-resistenza possono determinare
un accumulo di lipidi intracellulari, che generano lipotossicità a livello delle cellule beta del pancreas, del miocardio e di altri tessuti, determinando i danni a carico di vari organi ed apparati descritti nell’individuo obeso (6). I recettori di questi ormoni sono pressocché ubiquitari, ma l’ipotalamo costituisce il bersaglio
principale dell’azione di controllo dell’appetito.
Sul nucleo arcuato dell'ipotalamo sembra agire anche un altro ormone, unico nel suo genere, che un’azione oressigena e viene prodotto dalle cellule oxintiche dello stomaco in condizioni di digiuno, ormone denominato ghrelin. Recentemente è stato dimostrato che nei soggetti obesi, in cui sorprendentemente risultavano concentrazioni ematiche basse, ghrelin subisce un minore effetto inibitorio – rispetto a soggetti normopeso – da parte di varie tipologie di pasto (7).
Oltre alla grelina già citata, viene riconosciuto un ruolo anoressigeno al peptide YY (3-8), prodotto dalle cellule L dell’intestino tenue. PYY è stato riscontrato ridotto negli obesi, con conseguente riduzione dello
stimolo di sazietà (9). Un’azione anoressigena è stata riconosciuta da tempo alla colecistochinina,
prodotta principalmente nel duodeno e nel digiuno, il cui ruolo inibitorio sull’assunzione di cibo era
noto già dagli anni ’80 e che recentemente ha dimostrato agire in sinergia con la leptina nell’azione
anoressigena (10).
Anche altri due importanti peptici sono rilasciati dalle cellule L dell’intestino tenue e derivano dal proglucagone a seguito dell’azione enzimatica della proormone convertasi (1-2): il glucagone like peptide-1 e l’oxintomodulina. Quest’ultima, da tempo conosciuta per le attività digestive, è stato solo recentemente studiata anche per l’azione inibitoria sull’introito calorico (11), in parte mediata da un’azione inibitoria su ghrelin (oressizzante);
Nell’ipotalamo le informazioni ormonali periferiche si integrano con segnali neurogeni e metabolici: i primi sono veicolati dal sistema nervoso autonomo che trasmette i segnali viscerali e palatali al nucleo del tratto solitario, stazione centrale sensitiva nel nervo vago. I segnali metabolici sono in parte recepiti dalle terminazioni nervose contenute nel fegato e negli organi cavi che risentono dei processi metabolici che in essi si svolgono (12). Infatti, i fattori nutritivi nei vari stadi di digestione, assorbimento e metabolizzazione nel canale alimentare e nel sistema portale epatico, hanno una moltitudine di specifici sensori e vie di comunicazione dirette al cervello (13).
Come detto in precedenza, il PYY (3-8), prodotto dalle cellule L dell’intestino tenue dopo il pasto (14),
agisce a livello del nucleo arcuato con azione anoressigena. In questo nucleo, quindi, si confrontano le informazioni provenienti dalla periferia sia anoressigene che oressigene e in questo nucleo sono presenti
neuroni che producono a loro volta peptici sia oressigeni che anoressigeni, denominati nuclei di 1° ordine. Gli oressigeni sono rappresentati dal neuropeptide Y (NPY), il più potente oressigeno conosciuto,
e da AGouti Related Protein (AGRP); questi neuropeptidi sono inibiti da leptina ed insulina e stimolati da ghrelin. Gli anoressigeni sono rappresentati dalla melanortina(MC), derivata dalla prooppiomelanocortina e dalla Cocaine-Amphetamine-Regulated-Transcript (CART), che al contrario vengono stimolati da leptina e insulina ed inibiti da ghrelin (15).
Gli stimoli periferici di qualunque origine pervenuti al nucleo arcuato sono trasmessi ad un altro gruppo di neuroni (neuroni di 2° ordine), da cui dipartono vie efferenti che, mediate dal sistema nervoso autonomo e da ormoni, trasmettono le conseguenti risposte alla periferia (16). I neuroni di 2° ordine sono contenuti in nuclei ipotalamici che intervengono nel controllo dell’appetito, costituendo così una rete estremamente
raffinata ma che può trovare interruzioni in numerose stazioni intermedie. Fra tutti, il più conosciuto è il nucleo ventromediale che, se stimolato, induce sazietà e, se inibito, induce iperfagia: NPY determina una potente inibizione in questa sede, con conseguente iperfagia.
Controllo extraipotalamico:
Il sistema integrato suddescritto riceve inoltre ulteriori informazioni e controllo dalle regioni corticali e subcorticali, attraverso il rilascio a vari livelli delle amine cerebrali ben conosciute, quali l’adrenalina, la dopamina e la serotonina; e dal sistema endocannabinoide.
La noradrenalina è sintetizzata nel tronco
encefalico; la noradrenalina potenzia l’effetto oressigeno del NPY, agendo sui recettori alfa 2, mentre i recettori alfa 1 mediano un’azione opposta di tipo anoressigeno (17).
L’azione della dopamina nell’ambito del controllo dell’assunzione di cibo è più complessa, in quanto sono stati descritti effetti contrastanti di questa amina secondo l’area cerebrale studiata.
La serotonina è secreta principalmente dai neuroni del tronco caudale: l’azione sull’introito di cibo è di tipo inibitorio.
Un ulteriore meccanismo di controllo dell’appetito è stato individuato nell’ambito del sistema degli endocannabinoidi, presenti nell’ipotalamo, che esplicano un’azione oressigena rapida.
Molti altri neuromediatori sono di volta in volta stati implicati nel controllo del bilancio energetico,
quali la galanina ed il GABA ad azione oressigena, il glucagone like peptide ad azione anoressigena, ma il ruolo da essi svolto risulta in pratica assai minore e vicariante rispetto a quelli su citati.
Anche la scelta dei macronutrienti sembra essere influenzata da sistemi di controllo neuro-ormonali; in particolare, l’insulina e la CCK riducono l’interesse all’assunzione di glucidi, stimolata invece da NPY ed
endocannabinoidi; gli oppioidi stimolano l’assunzione di proteine e di lipidi inibita invece da CCK (18).
La conoscenza dei meccanismi di controllo da parte dei neurotrasmettitori è ulteriormente complicata
dalla constatazione sperimentale che fattori ambientali, quali il digiuno e il diabete non controllato,
possono influenzare la ricaptazione dei neurotrasmettitori da parte di specifiche proteine
di membrana, determinandone un maggior tempo d’azione a livello recettoriale.
Conclusioni: i punti chiave
Il funzionamento del sistema, che per le leggi di selezione è sbilanciato in favore di un bilancio energetico
positivo, è basato sulle informazioni che il cervello riceve dai segnali di adiposità, quali leptina
ed insulina, che si integrano con segnali nutritivi quali gli acidi grassi liberi. La risposta in termini
di comportamento alimentare, quindi, è tale che in tempi di abbondanza l’introduzione di cibo
si dovrebbe ridurre e la spesa energetica dovrebbe aumentare, mentre il contrario avverrebbe in tempi
di carestia. Questo sistema è attivo anche nell’arco della giornata, determinando in teoria il ritmo
fame-sazietà. Su questa base biologica intervengono fattori condizionanti sociali e culturali che sovrastano il controllo del bilanciamento energetico, determinando così l’instaurarsi del soprappeso.
Il cambiamento dello stile di vita, generato dall’urbanizzazione, ha condizionato la dieta quotidiana
e il ritmo dei pasti: le donne tendono a lavorare fuori casa e gli uomini raramente condividono le
responsabilità domestiche. I consumatori urbani richiedono, quindi, cibi pronti e a buon mercato,
spesso ricchi di grassi, colesterolo e zucchero e poveri di fibre, vitamine e minerali. In questo contesto
le aziende alimentari investono molto nella creazione di una sorta di “status alimentare” producendo
“cibi-spazzatura” (snack, merendine e simili).
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